Drug Resist Updat：联合使用ALK抑制剂和SRC抑制剂有望延缓肺癌细胞产生抗药性

一种称为 ALK 融合的特定基因改变会导致一些患者患上非小细胞肺癌（NSCLC）。这种异常会导致 ALK 蛋白过度活跃。这些肿瘤可以用ALK抑制剂治疗，但癌细胞很快就会产生抗药性。如今，在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心的研究人员在小鼠和人类肿瘤细胞中证实，同时使用ALK和SRC抑制剂治疗可以改善肺癌细胞的治疗反应，并延缓抗药性的产生。这种强烈干扰癌细胞蛋白组成的组合疗法可以改善某些形式非小细胞肺癌的临床治疗效果。相关研究结果发表在2024年5月的Drug Resistance Updates期刊上，论文标题为“Concurrent inhibition of ALK and SRC kinases disrupts the ALK lung tumor cell proteome”。

在“非小细胞肺癌”这种最常见的肺部恶性肿瘤的基因组中，人们经常会发现一些特定的癌症驱动突变。其中一种常见的癌症驱动突变被称为 EML4-ALK，它是由 DNA 链上的错误修复断裂引起的，该断裂将 ALK 基因与 EML4 基因直接连接起来。因此，细胞会产生大量持续激活的促癌激酶 ALK。

在这种情况下，针对 ALK 的抑制剂可以阻止癌症生长。不幸的是，肿瘤细胞很快就会产生抗药性。这种持续的药物选择性压力会导致 ALK 蛋白本身发生抗药性变化，但其他细胞信号通路的变化也会导致对 ALK 抑制剂不敏感。因此，迫切需要能够规避这种抗药性的新治疗方案。

论文通讯作者、德国癌症研究中心的Rocio Sotillo解释说，“并非所有的EML4-ALK融合都是相同的。它们因融合的EML4基因所占的比例不同而不同。”她猜测这些变体对ALK抑制剂的反应也不同。EML4-ALK变体1和变体3在人类肺部肿瘤中最为常见。在这项新的研究中，Sotillo和她的团队研究了携带这两种变体的小鼠肿瘤细胞。

EML4-ALK变体3对ALK抑制剂的反应尤其差。在用药治疗后，他们观察到癌细胞的蛋白质组发生了许多变化。令人吃惊的是，抗药性癌细胞中的激酶SRC大量增加。他们认为，这表明SRC在抗药性的产生中起着决定性作用。

随后，他们用一种ALK抑制剂和一种SRC抑制剂同时治疗携带EML4-ALK变体3的癌细胞。虽然单用这两种抑制剂中的一种没有显示出明显的抑制作用，但它们的组合使用却产生了强大的协同效应。这使得程序性细胞死亡明显增加，并降低了癌细胞的增殖能力。

图片来自Drug Resistance Updates, 2024, doi:10.1016/j.drup.2024.101081

这也适用于携带 EML4-ALK 融合蛋白的患者肺癌细胞。四种对ALK抑制剂产生抗药性的患者细胞系对这种组合疗法反应良好。在停止治疗后，肿瘤细胞几乎没有复发。

对细胞蛋白质组的仔细研究表明，这种联合疗法可以阻断抗药性癌细胞中上调的几种蛋白的表达，包括重要的癌症驱动性mTOR信号通路的蛋白成分。

Sotillo总结说，“SRC抑制剂和ALK抑制剂的联合使用改善了肺癌的治疗反应，同时延缓了抗药性的出现。这种组合疗法抑制了促进癌症发展的mTOR信号通路，这些强大的抗肿瘤效果为进一步测试这种组合疗法提供了论据，甚至有可能用于一线疗法。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Alberto Diaz-Jimenez et al. Concurrent inhibition of ALK and SRC kinases disrupts the ALK lung tumor cell proteome. Drug Resistance Updates, 2024, doi:10.1016/j.drup.2024.101081.

Combination therapy can delay resistance of lung cancer cells
https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2024/dkfz-pm-24-21-Combination-therapy-can-delay-resistance-of-lung-cancer-cells.php